|
楼主 |
发表于 2011-6-24 15:13
|
显示全部楼层
如果端粒结构被破坏(比如结合端粒DNA的蛋白出现问题了,或者是端粒DNA由于磨损缩短到一定程度导致那些蛋白无处结合),那么就会造成染色体末端DNA“断茬”暴露出来,细胞会认为这是染色体受到断裂损伤。
两条链完全断开是一种极其严重的损伤,细胞的第一反应往往是让分裂进程完全停止下来,对“断裂”实施抢修。然而由于染色体末端的这种“断裂”极其难修,绝大多数情况下细胞会放弃修复,并启动死亡预案,让细胞走向衰老和死亡。
偶尔,恰巧有两个以上的染色体末端都暴露了,总是有那么很少数的细胞会耍个小聪明,把两个失去端粒的染色体断端接上,专业上叫染色体末端融合。从表面上看似没有“断茬”了,细胞还可以继续存活或生长、分裂,但是这一“小聪明”却给细胞带来很多额外的麻烦和问题。更糟糕的是,还为后来的细胞癌变埋下伏笔。
在决定端粒结构完整性的因素中,端粒DNA的长度是个动态可变因素,会随着细胞分裂缩短,也会受到环境损伤因素的影响。
研究发现,如果把细胞放在外界(培养皿里)培养,体细胞的生长分裂次数是有极限的;细胞每分裂一次,端粒长度就会缩短一截;当端粒DNA的长度缩短到一定程度时,细胞就开始走向衰老和死亡。
肿瘤细胞属于“长生不死”细胞,研究发现很多肿瘤细胞的端粒酶活性很高,因此肿瘤细胞的端粒DNA不仅不缩短,还比正常细胞长。另外,如果人为地让正常细胞也表达端粒酶,也可以让细胞变得“永生”。这些充分说明,端粒的长度可以决定细胞的“生命长度”。
关于端粒长度在细胞癌变中的作用,目前认为在癌细胞发生的早期端粒DNA是缩短的,以至于导致端粒完整性被破坏,从而导致整个基因组不稳定,各种性质的突变增加,促进细胞癌变;而端粒酶表达与端粒变长则是后期突变的产物。
可是对整个人体而言,情形又是怎样的呢?人体的衰老和寿命是否与端粒DNA长度有关呢?
如何检测端粒DNA长度
血样端粒DNA分析是普遍采用的分析方式。但体内白细胞的状态很不均一,检测出的端粒DNA长度是经计算的一个均值。
首先大致介绍一下端粒DNA长度的检测分析方法。目前有三种方法检测端粒DNA的长度。一种是比较经典的方法,就是利用DNA的“分子剪刀”——限制性内切酶把端粒DNA从染色体DNA上切下来,通过分子生物学手段进行“直接测量”。
这个方法直观、可信度高,但需要的样品量较大(抽较多的血),费时费力,测量的准确性受技术水平的影响比较大,因此还主要限于实验室研究使用,不适合大规模检测。
还有两种方法都是通过“数”端粒DNA重复序列的重复次数来间接算出端粒DNA的长度。端粒DNA是由“TTAGGG”重复来重复去组成的,我们只要能数清它到底重复了多少次就可以算出它的总共长度了。
其中一种叫做定量荧光原位杂交法(Q-FISH),另外一种是实时定量PCR法。这两种方法各有千秋,都对样品的需要量很小,因此适于进行大规模批量检测。
人体由各种不同的组织细胞组成,那么人体端粒DNA长度指的究竟是什么?是哪种具体组织细胞的呢,还是以某种组织代表全身各种组织全体?现在我们知道,是后一种情况。
大量的研究表明,人的不同组织细胞端粒DNA长度虽然存在一些差异,但是整体变化趋势是基本一致的,其中外周血中的白细胞能够很好地反映(或代表)人体各种组织整体的端粒的平均长度和变化趋势。由于血样检测取样最容易、可行性最好,因此血样端粒DNA分析是目前普遍采用的分析方式。
有一点需要强调:体内白细胞的状态是很不均一的,有些是年轻、还未分裂过的,有些则是濒临衰老的,因此是一个各种阶段都有的混杂群体,端粒DNA长度相差很大,所以检测出来的长度是经过特殊处理和计算出来的一个值,反映的是细胞群体端粒DNA长度的均值。
端粒为生命倒计时?
有人提出,端粒DNA可能是一个“生物时钟”以倒计时的方式在计算着人的寿命。但这些概念还只是停留在“假说”层面。
一个人最起始端粒DNA的长度从他(她)还是在子宫里时就决定了。不同的人之间的端粒DNA长度差异还是比较大的,最长可达到2万个碱基对,最短只有3000个碱基对。
从整体趋势上讲,端粒DNA长度和人的年龄确实存在密切的关系。比如,老年人群的端粒DNA整体上要比年轻人的短;长寿人群的DNA要比短寿人群长;每一个具体的个人,其端粒DNA都会随着年龄的增长而磨损缩短,一般以每年50-100个碱基对的速度进行。
但是,这种变化关系并非完全同步,比如,人在刚出生的5年内,端粒DNA的磨损速度最快,可以是正常速度的4倍,但是随后逐步减慢并相对稳定下来,到了60 岁以后就变化得更慢了。此外,端粒DNA的磨损速度还受到一些环境因素的影响,比如长期慢性的紧张和压力,还有一些引起DNA损伤的因素,如氧化应激、射线,甚至吸烟等。
基于这些观察和研究获得的认识,人们提出“生物年龄”的概念,认为端粒DNA长度可能是一个“生物学标志”(biomarker)反映一个人真实的衰老进程。更有人大胆地提出,端粒DNA可能是一个“生物时钟”以倒计时的方式在计算着人的寿命。
但是,这些概念目前还只是停留在“假说”层面,尚缺乏充分的证据支持,甚至存在一些争议。很多来自不同研究人员的研究结果呈现明显的不一致,有些甚至结果完全相反。
人体的体细胞虽然有寿命,但是这些体细胞都在不停地死亡与更新,体细胞的衰老寿命并不一定能代表一个整体人的寿命。
商业误导了科学
端粒DNA长度检测本身并不能为人们提供太多确定的信息,倒可以为伪保健药商提供牟取暴利的商机。
回到文章开头提到的“死期检测”,其实这并非西班牙“生命长度”公司的独家生意,有关这项的定价也很有意思。
美国休斯敦的一家叫Spectracell公司已经在提供这类服务,他们宣称的价格是290美元;布莱克伯恩的“端粒健康”公司宣称的价格是200美元以下。
而上文的西班牙“生命长度”公司却开价700多美元。难怪卡萝·格蕾德评价这家西班牙公司“只是为了牟利”。该公司的所有者和这项检测技术发明人玛利亚·布拉斯科(Maria Blasco)是从格蕾德教授实验室毕业的学生,曾邀请格蕾德教授做该公司顾问(一般顾问费是每年3万-5万美元),但遭到格蕾德教授拒绝。
对待端粒DNA长度检测问题上,大家不免担忧,认为“端粒DNA检测打开了潘多拉盒子”,将带来很多伦理问题。我认为,这种担忧的前提是:端粒DNA检测确实可以预测人的“生命长度”。
而实际上,由于端粒DNA长度与人的寿命之间的关系还没有确定的结论,更缺乏确定的对应关系,因此这项检测本身并不能真实地为人们提供太多确定的信息,所以也无所谓打开“潘多拉盒子”,那些所谓的伦理问题其实还都是伪问题。
这种检测带来一些负面的影响是会有的,比如,给被检测对象带来不必要的紧张和压力,同时为伪保健药商提供了牟取暴利的商机,以及医疗健康保险公司也会由此调整政策或抬价……
这些都要归结于商家、与利益相关的部分科学家的误导性宣传,以及公众对这项检测作用的误解。其实,单独一个端粒DNA检测还不能揭示什么,至少目前还无法打开“潘多拉盒子”,也就根本谈不上释放出什么要命的“魔鬼”。
(作者系第四军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室教授。)
预测寿命,端粒和白发哪个更靠谱?
没有任何直接的证据表明端粒长度与人体的衰老的因果关系。端粒DNA长度可以作为一个“生物学标志”反映人体的衰老情况,就像头发变白也是人衰老的标志一样。
2003年,犹他大学的理查德·考松(Richard Cawthon)率先建立了一种快速检测端粒DNA长度的新技术,并用于流行病学研究,分析端粒DNA长度与衰老和衰老相关疾病的关系。
研究发现,对60岁以上的人群,端粒长度与衰老和衰老相关疾病呈现相关性。端粒DNA长度人群患心血管疾病死亡风险增加3倍多,患肺炎死亡的风险增加8倍以上。这一重要发现发表在2003年的国际权威性医学期刊《柳叶刀》上。
这一研究结果引起广泛重视,后来有很多世界各国其他研究人员的跟进研究,但是在端粒长度与寿命以及衰老相关疾病发生之间的关系,存在明显分歧。
作为流行病学研究,除了严格的设计和条件控制分组,调查人群的数量也是一个重要的因素,数量越大,其可靠性相对越好。就拿理查德·考松来说,2003年那项研究的调查样本量总共143名,似乎显得不足。
而6年后,他增大了调查样本数量(被调差人数达3075人),结果显示,端粒长度和癌症、心血管病、感染性疾病没有任何关系,但被研究对象自身 感觉有些关系,这其实也是否定了他6年前发表在《柳叶刀》上的研究结论。可以说,由这次的样本数量得出的结果与他6年前143人的调查对象得出的结论相 比,可信度肯定要高得多。
总之,端粒DNA长度与年龄和衰老有密切的关系,可以作为一个“生物学标志”反映人体的衰老情况,但是现在没有任何直接的证据表明端粒长度与人体的衰老存在必然的因果关系。
衰老,是一个受到多因素影响的过程,氧化应激或损伤,以及蛋白的糖化作用等,都是重要因素,而端粒DNA长度可能只是其中一种因素和指标,目前还没有研究数据能告诉我们,端粒长度对人整体衰老过程的影响究竟有多重要。
人体的体细胞虽然有寿命,但是这些体细胞都在不停地衰老、死亡与更新,这些体细胞的衰老或寿命并不一定能代表一个人的寿命。
由此看来,那种声称依据端粒DNA长度来预测一个人“还能活多久”的说法实在是一种耸人听闻的商业宣传。就像头发变白是人衰老的一个标志,白得越多,往往越显得老。可是,如果反过来,通过头发变白来预测一个人的寿命,你觉得靠谱吗?
|
|